РАК МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ: ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
В 2002 г. рак мочевого пузыря (РМП) занимал в структуре онкологи­ческой заболеваемости населения России 8-е место среди мужчин и 17—18-е среди женщин; было выяв­лено 12134 новых случаев РМП. Забо­леваемость составила среди муж­чин 11,4, а среди женщин 1,6 на 100000 населения. РМП чаще встре­чается в возрасте 60—70 лет. Женщи­ны болеют в 4 раза реже, чем мужчи­ны. Наблюдается тенденция к увели­чению заболеваемости РМП.

По-прежнему у значительной части больных РМП выявлялся в поздних стади­ях: в 2002 г. с I и II стадиями к врачам об­ратились лишь 48,1 % больных.

Факторами, предрасполагающими к возникновению РМП, являются контакт с канцерогенными веществами: (3-наф-тиламином, бензидином, толуидином, 2-метилаланином (используются при производстве красителей); курение; использование некоторых лекарствен­ных препаратов, например, фенацети­на, а также шистозоматоз. Риск забо­леть РМП повышается у пациентов, пе­ренесших облучение органов таза.

Выделяют поверхностный и инвазив-ный РМП. Поверхностные новообразо­вания мочевого пузыря располагаются в пределах слизистого и подслизистого слоев стенки мочевого пузыря. Они мо­гут быть как экзофитными, папиллярными опухолями, так и целиком располагать­ся внутри эпителиального слоя. Инвазив-ные опухоли, помимо слизистого и под­слизистого слоев, инфильтрируют мы­шечный слой мочевого пузыря или могут прорастать в паравезикальную клетчат­ку и смежные органы. В отличие от по­верхностных инвазивные новообразова­ния характеризуются метастазировани-ем в регионарные и отдаленные лимфа­тические узлы, печень, кости, легкие.

Существует мнение, что РМП — бо­лезнь слизистой оболочки (уротелиаль-ный рак), при инвазивном раке уже к на­чалу лечения имеются не выявленные микрометастазы.

Основным клиническим симптомом РМП является гематурия. Нет, пожалуй, ни одного больного, который не отме­чал бы появления примеси крови в мо­че. Характерна тотальная безболевая макрогематурия с отхождением бес­форменных сгустков. Однако нередко имеет место лишь микроскопическая гематурия, устанавливаемая случайно при исследовании мочи.

Степень кровотечения не отражает величины опухоли. Порой гематурия из небольших новообразований может привести к тампонаде мочевого пузыря, что зачастую требует срочного опера­тивного вмешательства. Другим неред­ким симптомом РМП является дизурия. Ее частота и выраженность зависят от лока­лизации и размеров опухоли, степени инвазии в стенку мочевого пузыря.

Диагностика РМП основывается на применении трех методов: УЗИ, цитоло­гического исследования мочи и цисто­скопии. УЗИ позволяет выявить экзофит-ные новообразования мочевого пузыря, оценить степень опухолевой инфильтра­ции стенки мочевого пузыря и окружаю­щих тканей и органов, состояние реги­онарных и парааортальных лимфатиче­ских узлов, почек, печени. Диагностиче­ская точность УЗИ составляет 60—70%. Цитологическое исследование осадка мочи позволяет обнаружить опухолевые клетки. Метод отличается высокой спе­цифичностью (около 90%) его чувстви­тельность — в среднем 40%. Она мала при высокодифференцированных опу­холях, но при низкодифференцирован-ных достигает 70%. В последнее время применяются другие методы лабора­торной диагностики РМП, в частности, определение маркеров: ВТА (bladder tumor antigen), NMP 22 (nuclear matrix protein), антигена UBC (urinary bladder cancer), теломеразы мочи и др.

Цистоскопия позволяет установить наличие, размеры, количество, локали­зацию опухолей. Обязательным компо­нентом цистоскопии является биопсия опухоли или «слепая» биопсия слизи-

Доктор

медицинских наук К.М. Фигурин

Кандидат медицинских наук Б.Ш. Камолов

стой мочевого пузыря при подозрении на рак in situ. Увеличить диагностические возможности цистоскопии позволяет применение флюоресцентной диагно­стики РМП. Метод, разработанный Kriegmair (1996), основан на избиратель­ном накоплении протопорфирина IX в опухолевых клетках при внутрипузырном введении 5-аминолевулиновой кислоты. При освещении мочевого пузыря сине-фиолетовым светом возникает флюо­ресценция опухоли. Таким образом, можно увидеть опухоли, которые не вид­ны при обычном освещении, в том числе и рак in situ, взять биопсию из флюорес­цирующих участков или удалить их. По чувствительности флюоресцентная цис­тоскопия на 20% превосходит цистоско­пию при обычном освещении.

Для определения степени местного распространения опухоли применяют бимануальную пальпацию под нарко­зом, и такие дорогостоящие методы, как компьютерная и магнитно-резо­нансная томография. Как правило, при­менение этих методов оказывается по­лезным при местно-распространенном РМП. Морфологическое установление стадии «Т» возможно лишь при примене­нии диагностической трансуретраль­ной резекции (ТУР) мочевого пузыря. Ди­агностика регионарных метастазов РМП трудна, так как область обтуратор­ной ямки и внутренних подвздошных со­судов недостаточно хорошо визуализи­руется существующими методами ис­следования.

В 5% случаев новообразование в мо­чевом пузыре может быть метастазом уротелиального рака почечной лоханки или мочеточника. Поэтому исследова­ние верхних мочевых путей должно быть обязательным у больных РМП.

Поверхностный переходно-клеточ-ный РМП £ настоящее время рассмат­ривается как болезнь слизистой обо­лочки. В связи с этим только хирургиче­ского удаления опухоли недостаточно для излечения пациента или получения длительной ремиссии. Среди опера­тивных методов лечения поверхностного переходно-клеточного РМП методом вы­бора является ТУР мочевого пузыря. Од­нако рецидивы заболевания в течение 5 лет после ТУР развиваются в среднем у 60—70% больных. Кроме' того, у части

пациентов рецидивная опухоль стано­вится инвазивной или имеет более низ­кую степень дифференцировки (про­грессия опухоли). Прогрессия при па­пиллярном раке отмечается у 10—20% больных, а при высокозлокачественных опухолях ТЮЗ и раке in situ — 30—50%.

В качестве причин частых рецидивов заболевания, которые необходимо учи­тывать при планировании лечения, рас­сматриваются: диффузный характер не­опластических изменений уротелия, очаги рака in situ, сопутствующие папил­лярной опухоли, возможность имплан­тации опухолевых клеток во время опе­рации, пропущенные во время ТУР не­большие опухоли.

Факторами, влияющими на рециди-вирование, прогрессирование опухоли и результаты лечения, являются: количе­ство опухолей к моменту ТУР, их размер, частота возникновения рецидива в тече­ние 1-го года после ТУР, стадия (CIS Та TI), дифференцировка опухоле­вых клеток (G). В зависимости от этих па­раметров выделяют группы: низкого, вы­сокого и промежуточного риска разви­тия рецидива.

Недавними генетическими исследо­ваниями установлено, что у больных РМП в «нормальном» уротелии имеются хромосомные аберрации, изменение суммарного содержания ДНК, наруше­ния экспрессии р53 и интенсивности пролиферации, подобные тем, которые наблюдаются в опухолевых клетках. То есть существует общая генетическая нестабильность уротелия, которая мо­жет рассматриваться как причина муль-тифокальности опухолевого роста во всем переходном эпителии.

Как уже указывалось, одной из при­чин частых рецидивов являются опухоли, не замеченные при первой операции. Если через 2—8 недель после ТУР повто­рить цистоскопию, то опухоли обнару­живаются у 31—75% больных. Методом, позволяющим повысить радикальность ТУР, является флюоресцентный конт­роль. Больному за 1—4 ч до операции вводят в мочевой пузырь 3% раствор аминолевулиновой кислоты. Хирург вы­полняет операцию при обычном осве­щении, а затем осматривает мочевой пузырь в сине-фиолетовом свете и уда­ляет флюоресцирующие участки.

Среди методов адъювантной тера­пии методом выбора является внутри-пузырная иммунотерапия вакциной БЦЖ, впервые введенная в клиниче­скую практику Morales и соавт. в 1976 г. С тех пор во многих клинических ис­следованиях были продемонстриро­ваны высокая противоопухолевая ак­тивность вакцины БЦЖ в отношении по­верхностного переходно-клеточного РМП, а также лучшие результаты при адъювантном применении БЦЖ после ТУР по сравнению с одним оператив­ным лечением или в комбинации с адъ­ювантной химиотерапией. Проведе­ние после ТУР адъювантной внутрипу-зырной БЦЖ-терапии позволяет в 3—4 раза уменьшить частоту рецидивов. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, применение профилактической внут-рипузырной иммунотерапии (исполь­зовался отечественный препарат БЦЖ-Имурон) позволило снизить частоту ре­цидивов поверхностного РМП до 16,5% по сравнению с 73,8% у больных, не по­лучавших такого лечения.

Высокая эффективность профилакти­ческой иммунотерапии наблюдается как при одиночных, так и при множест­венных опухолях, как при Та, так и при TI, как при G2, так и при G3. Причем профи­лактическая иммунотерапия не только снижает частоту рецидивов и отодвига­ет сроки их появления, но и приводит к достоверному уменьшению частоты прогрессирования РМП.

Если проведение адъювантной внут-рипузырной БЦЖ-терапии невозможно, может быть проведена внутрипузырная химиотерапия. Наиболее эффективны­ми препаратами являются митомицин С, адриабластин, эпирубицин. Эффектив­ность внутрипузырной химиотерапии меньше, чем БЦЖ-терапии: частота ре­цидивов в течение 5 лет после лечения (ТУР+химиотерапия) уменьшается на 7%, лечение не оказывает влияния на прогрессирование опухолевого про­цесса и отдаленные результаты.

Кроме БЦЖ-терапии и химиотерапии с целью профилактики рецидивов по­верхностного переходно-клеточного РМП применяют препараты интерферо­на. Отмечена зависимость эффективно­сти лечения от дозы препарата и време­ни воздействия на слизистую мочевого

пузыря. Однако результаты применения интерферона противоречивы.

Опубликованы сообщения об эффе­ктивности интерлейкина-2 (ронколей-кин), бропиримина, но эти методы лече­ния нуждаются в дальнейшем изучении. Лучевая терапия при поверхностном РМП применяется редко.

При тотальном поражении мочевого пузыря, когда невозможна ТУР, при про-грессировании опухоли, при упорно рецидивирующих поверхностных ново­образованиях и особенно при опухолях ТЮЗ показана цистэктомия.

Цистэктомия является основным ме­тодом лечения инвазивного РМП. Долгое время она не находила широкого при­менения в России. Главным аргументом противников цистэктомии было низкое качество жизни больных. Это мнение воз­никло тогда, когда основными методами деривации мочи были уретерокутанео-стомия и уретеросигмостомия. Хорошо известно, что эти операции приводят к развитию пиелонефрита, хронической почечной недостаточности, гиперхлореми-ческому ацидозу. Большая часть больных умирала не от РМП, а от осложнений. Совершенствование хирургической тех­ники, методов анестезии и послеопера­ционного ведения больных, развитие способов деривации мочи, при которых больные могут осуществлять самостоя­тельное мочеиспускание или по своему желанию эвакуировать мочу, привело к тому, что цистэктомия завоевывает все большее число сторонников и стала ши­роко применяться в России.

Разработаны эффективные способы деривации мочи, применение которых позволяет пациенту вести после опера­ции полноценную жизнь. В первую оче­редь следует отметить методики созда­ния нового «мочевого пузыря». Для конст­руирования последнего используются все отделы желудочно-кишечного трак­та: тонкая кишка, толстая кишка, желу­док. Создается резервуар низкого дав­ления, в который имплантируются моче­точники и который анастомозируется с уретрой. В результате подобной опера­ции пациенты получают возможность осуществлять мочеиспускание естест­венным путем. В РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН подобные операции выполняются уже более 10 лет. Наш опыт показал, что

больные с ортотопическим мочевым пузырем хорошо удерживают мочу, имеют удовлетворительное состояние верхних мочевых путей; многие из них продолжают работать, т.е. подобные операции обеспечивают хорошее ка­чество жизни.

Если имеются противопоказания к созданию ортотопического мочевого пузыря, могут применяться другие спо­собы отведения мочи. Одним из них яв­ляется формирование резервуаров низкого давления, накапливающих и удерживающих мочу. Эти резервуары открываются на кожу брюшной стенки так называемой «сухой уростомой». Вы­ведение мочи осуществляется путем ка­тетеризации резервуара непосредст­венно пациентом. Наконец, может быть выполнена операция Брикера разра­ботанная более полувека назад, но до сих пор являющаяся стандартом, на ре­зультаты которого ориентируются все урологи. Единственный недостаток этой операции — необходимость использо­вания мочеприемников. Однако в на-

стоящее время существуют удобные мочеприемники, позволяющее созда­вать герметичную систему удержания мочи. Качество жизни больных с «сухой стомой» и после операции Брикера так­же можно считать удовлетворительным.

V тщательно отобранной группы больных с инвазивной опухолью, огра­ниченной стенкой мочевого пузыря, воз­можна попытка органосохраняющего лечения, включающего ТУР с химио-и лучевой терапией. При этом у 50—60% больных удается сохранить мочевой пу­зырь. В случае неудачи выполняется спасительная цистэктомия. Однако це­лесообразность данного подхода изу­чается.

У больных, которым по тем или иным причинам не может быть выполнена ци­стэктомия, применяется лучевая тера­пия, которая дает эффект в 50—60% случаев. Следует отметить, однако, что у половины больных с полной регресси­ей опухоли развивается рецидив.

При диссеменированном РМП при­меняется системная химиотерапия, ш